新抗心衰药临床前研究课件.ppt

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1、 治疗方案：kcl（口服片剂或静脉滴注）digoxin:负荷量加维持法：首digoxin0.250.5mg,后没68h给0.25mg，至总量1.251.5mg，23d digoxin维持量0.1250.5mg.captopril：12.550mg t.i.d 饭前1h口服 after 7 days therapy:captopril：12.550mg t.i.d 饭前1h口服 治疗方案：L/O/G/O 新抗心衰药临床前研究新抗心衰药临床前研究 临床八年0703 新抗心衰药临床前研究临床八年0 7 0 3 基本步骤基本步骤 新药药效学研究新药药效学研究 新药毒理学研究新药毒理学研究 非临床药代动

2、力学研究非临床药代动力学研究 4 1 2 3 基本步骤新药药效学研究 新药毒理学研究非临床药代动力学研究 新药药效学研究新药药效学研究 （一）实验动物模型：慢性充血（一）实验动物模型：慢性充血性心力衰竭大鼠性心力衰竭大鼠 降降主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型 新药药效学研究（一）实验动物模型：慢性充血性心力衰竭大鼠（二）（二）动物分组及给药方法动物分组及给药方法 Text in here Text in here 给药途径给药途径 给要间隔给要间隔 持续时间持续时间 剂量剂量1 剂量剂量2 剂量剂量3 如果受试物中含有辅料，尚应设辅料对照组，以了解对药效

3、试验的影响。如果受试物中含有辅料，尚应设辅料对照组，以了解对药效试验的影响。实验组 阳性药对照组 模型对照组 正常对照组 其他正式批准生产的的抗心衰药 生理盐水（二）动物分组及给药方法T e x t i n h e r e T e x t i （三）观测指标（三）观测指标 观察各组动物治疗过程中外观、运动、食欲及水肿、紫绀等症状表现观察各组动物治疗过程中外观、运动、食欲及水肿、紫绀等症状表现。每日称饲料及水的消耗量。每周称大鼠的体重每日称饲料及水的消耗量。每周称大鼠的体重。治疗一段时间后（如两周）后，测各组大鼠血液动力学指标变化：治疗一段时间后（如两周）后，测各组大鼠血液动力学指标变化：左室射

4、血分数（左室射血分数（LVEF）平均动脉压平均动脉压(MAP)左心室收缩压左心室收缩压(LVSP)左心室舒张末压左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压上升下降速率左心室压上升下降速率(+dpdtmax)、心脏收缩指数心脏收缩指数(CI)心率心率(HR)和心电图各指标和心电图各指标 如认为对其他器官或组织有有影响，可检测如认为对其他器官或组织有有影响，可检测相应指标的变化。也可做解剖观察心脏形态相应指标的变化。也可做解剖观察心脏形态学、组织学变化等学、组织学变化等 其他其他（三）观测指标观察各组动物治疗过程中外观、运动、食欲及水肿、（二）（二）新药毒理学研究新药毒理学研究 新药急性毒性研究新药急

5、性毒性研究 新药长期毒性研究新药长期毒性研究 新药特殊安全性研究新药特殊安全性研究 新药特殊毒性研究新药特殊毒性研究 新药一般药理学研究新药一般药理学研究 （二）新药毒理学研究 新药急性毒性研究 1、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究 实验动物实验动物 选择成年健康大鼠和狗为实验对象选择成年健康大鼠和狗为实验对象，雌雄各半。体重相近。动物组除，雌雄各半。体重相近。动物组除设受试药的不同剂量组外，还应设设受试药的不同剂量组外，还应设空白阴性对照。空白阴性对照。给药剂量给药剂量 给药剂量应从未见毒性剂量到出现严给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性（危及生命的）剂量，对于非重毒性（危及生命的）剂量

6、，对于非啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量即可。可以一次性给药或者即可。可以一次性给药或者24小时内小时内多次给药。多次给药。1、新药急性毒性研究实验动物选择成年健康大鼠和狗为实验对象，1、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究 观测指标观测指标 给药后，一般连续至少观察给药后，一般连续至少观察14天，观察的间隔和频率应天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。动物死亡时间等。动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆）等。起始时间、持续时间、是否可逆）等。1、新药急性毒性研究观测指标给药后，一般连续至少观察1 4 天，1、新药急性毒性研究、新药急性毒性研究 分析各种反应在不同剂量的发生率、分析各种反应在不同剂量的发生率、严重程度。判断每种反应的剂量严重程度。判断每种反应的剂量反应反应及时间及时