药物临床试验方案设计-蒋萌课件.ppt

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1、药物临床试验方案设计 南京中医药大学附属医院 蒋萌 临床试验分期的概念 有逻辑、有步骤的过程 由小到大、由模糊到清晰、由探索到确证 相互印证、相互渗透 不是一个分割的概念 不是一个必需的模式 不是一个固定的顺序 ICH对临床试验分期的论述 人体药理学 疗效探索 疗效确证 临床应用 人体药理学-研究目的 评价人体耐受性 药物动力学以及药效学 药物代谢和药物相互作用 药物活性 人体药理学-研究类型 耐受性试验 药动学和/或药效学试验 药物相互作用研究 疗效探索-研究目的 目标适应症 为后续研究的给药方案 为疗效确证研究的设计、观察指标、方法学提供依据 疗效探索-研究类型 小范围的精选人群中进行的相

2、对短期的探索试验 剂量/效应探索试验 疗效确证-研究目的 疗效确定 安全性评价 受益/风险评估 量效关系确立 疗效确证-研究类型 扩大的随机对照的疗效确证试验 安全性研究 剂量/效应研究 死亡率/发病率研究 临床应用-研究目的 改进对普通人群、特殊人群、和/或特殊环境中的受益/风险的认识 发现较少见的不良反应 改进剂量 临床应用-研究类型 其他治疗终点研究 安全性评价 死亡率/发病率研究 药物经济学研究 期临床试验 治疗作用初步评价阶段 目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形

3、式，包括随机盲法对照临床试验。期临床试验 治疗作用确证阶段 目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。具有足够样本量的随机盲法对照试验。期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。小 结 药物临床试验的各期研究目的不同 期临床试验为探索性试验 期临床试验为验证性试验 期临床试验为临床应用的再评价 期临床试验方案设计 研究背景（研究依据）研究药物研制的背景 药物的组方、有效部位或有效成分等 适应病症 临

4、床前药理和毒理 国内外临床研究现状 对人体可能的不良反应、危险性和受益情况 试验目的 目标适应症：可以设计个适应病症 给药方案探索：不同的剂量组进行量效评价；或在基础治疗的基线上的试验药物的疗效评价；或几种药物联合应用的疗效评价等。研究的设计、观察指标、方法学探索 初步的安全性评价 试验目的设计存在问题 仅根据临床前资料确定剂量，依据不充足 探索重点不突出 设计类型 总体设计形式 设计类型 随机。盲法 对照 样本量 设计类型总体设计形式 例如分层区组随机、双盲、阳性平行对照、多中心；差异性检验（优效性、非劣效性）设计类型类型 平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计 设计类型随机 完全随机

5、化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组 制定随机的统计软件和方法 设计类型盲法 单盲（第三方评价）、双盲（双盲双模拟）两级盲法设计：第一级：两处理组对应的代号（A、B，或1、2）第二级：A、B，或1、2对应的组别 两级盲底的保存和揭盲条件 应急信件的定义和破盲条件等 设计类型对照 原则：公认有效（国家标准、以往的研究资料），同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）选择对照药的理由（根据以往的资料）。安慰剂对照要符合伦理学原则 设计类型样本量 计算：应根据试验的主要目标来确定，根据主要指标进行计算。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义

6、的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误等、20的脱落率等 规定：药品注册管理办法 病例选择 诊断标准 纳入标准 排除标准 病例剔除标准 终止病例标准 终止试验标准 病例选择诊断标准 原则：公认、先进、可行（国际、国内专业学会标准；SFDA、国家中医局等权威机构颁布标准；权威教材；权威专著）西医病症诊断标准 西医病症分期、分型、分级标准 中医病名标准：无西医对应的病症 中医证候诊断标准 症状分级量化标准：权重、主次；量表；病例选择纳入标准 符合西医病症和/或中医证候诊断标准。西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定 年龄、性别规定 签署知情同意书 病例选择排除标准 鉴别诊断病症。和适应病症的伴随症状或合并病症。如糖尿病合并肾衰等 妊娠或哺乳期妇女 过敏体质或对本药成分过敏者 合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者 病例选择病例剔除标准 病例选择不符合纳入标准，符合排除标准。未曾使用试验用药 在随机化之后没有任何数据。资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除 病例选择终止病例标准 出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床试验者 病